dok_zlo (dok_zlo) wrote,
dok_zlo
dok_zlo

Categories:

Интересная преамбула...

Не врачам будет не интересно.

Оригинал взят у drug_dermatolog в Как относится к ЕВМ?
Честно скажу, тема преждевременных родов далека от интересов дерматолога. Речь о другом.

Все постсоветские врачи по отношению к ЕВМ подразделяются на
1. Тех кто про неё ничего не знает - процентов 40
2. Тех кто про неё что то слышал - процентов тридцать...
3. Тех кто её отрицает - это фрики, их процентов 5
4. Тех кто истово неё верует, но пользоваться не умеет...читает только абстракты и отдельные гэдлайны и требует фанатичного исполнения писания прочитанного - их процентов 15.
5. и 10% для которых ЕВМ - привычный инструмент, которым надо просто пользоваться...


Как ни странно самые бурные дискуссии вспыхивают между последними стратами.

Отсюда и лечение гонореи одной таблеткой и сифилиса одним уколом...Это от не понимания, для кого, чего и как, что пишется... Вот хороший разбор.... жаль тема не близкая но все же... не удержусь от перепоста.


Сульфат магния в акушерстве: старая проблема – новые подходы
Голяновский О.В., Чернов А.В


В данном обзоре представлен анализ существующей научно-доказательной базы, касающейся применения сульфата магния для лечения угрозы преждевременных родов и с целью антенатальной профилактики церебрального паралича у недоношенных детей.




Суть вопроса

Сульфат магния довольно хорошо известный и часто используемый в мировой акушерской практике фармацевтический препарат. За прошлое столетие показания к его использованию в акушерстве значительно эволюционировали, и на сегодняшний день включают 1) профилактику судорог при преэклампсии и лечение эклампсии, 2) токолиз, и 3) как “антенатальное нейропротекторное средство” предотвращающее детский церебральный паралич у преждевременно родившихся детей.

При анализе литературы обращает на себя внимание то, как мало внимания уделяется такому критическому вопросу, как максимальная (суммарная) суточная доза препарата. Недавно открытый нейропротекторный эффект сульфата магния заставил учёных обратить самое пристальное внимание на этот вопрос. Дело в том, что данные о нейропротекторном эффекте препарата вступают в противоречие с предыдущей гипотезой о его эмбриональной токсичности при использовании высоких доз. Возникает вопрос: «Каким образом сульфат магния может действовать на плод одновременно и как нейропротектор, и как токсин? Или в одних дозах сульфат магния токсин, а в других – нейропротектор?»

На ум приходят известные каждому медику слова врача 16-го столетия Парацельса: “Все вещества – яды, и только доза делает яд лекарством”2. В современной клинической фармакологии эта древняя мудрость воплотилась в признанную концепцию «терапевтического окна», характерного для каждого препарата. Именно эта концепция может пояснить диаметрально противоположные эффекты препарата на плод, возникающие порой у разных исследователей. Недостаточная изученность дозо-зависимых эффектов сульфата магния привела к двум диаметрально противоположным точкам зрения в акушерском сообществе: одни исследователи называют препарат «убийцей детей» и не рекомендуют использовать его в качестве токолитика, а другие считают сульфат магния «уникальным нейропротектором», защищающим недоношенных новорождённых от церебрального паралича.

Откуда же взято данное утверждение и справедливо ли оно? Попробуем разобраться.


Использование сульфата магния и детская смертность

Зарубежная литература утверждает, что нет никаких доказательств того, что использование сульфата магния для токолиза приводит к улучшению перинатальных результатов.



Наоборот, имеются достоверные данные 1) первого, и единственного, плацебо-контролируемого рандомизированного клинического исследования по токолитическому сульфату магния, проведенного в Parkland Memorial Hospital,8 2) исследования «Магнезия и Неврологические Исходы» (MagNET), проведенного Чикагским университетом, 9 и, наконец, 3) мета-анализа Кокрановской базы данных систематических обзоров10, свидетельствующий, что сульфат магния, в токолитических дозах, ассоциируется с увеличением общей детской (антенатальная плюс младенческая) смертности практически в 3 раза (ОР 2,8; 95% ДИ 1,2-6,6).




Собственно говоря, именно вывод мета-анализа Кокрановской базы данных систематических обзоров10 стал основой для запрета использования данного препарата в качестве токолитика в Украине 12. Однако, при создании протокола «Преждевременные роды», по-видимому, был прочтен и переведен только абстракт мета-анализа и не проанализирован его полный текст.

При детальном изучении полного текста мета-анализа10 и 23-х включённых в него исследований обращают на себя внимание дозировки сульфата магния. В этих исследованиях препарат использовался примерно по одной схеме, но с несколько отличавшимися поддерживающими режимами, а именно: нагрузочная доза от 4 до 6 г внутривенно в течение 15-30 минут, с последующей внутривенной инфузией со скоростью от 2 г до 4 г в час, в течении 12-48 часов. Не трудно подсчитать, что только за 12 часов такой терапии беременная получала от 28 г до 54 г сульфата магния!

Инструкция к препарату гласит, что максимальная суточная доза сульфата магния у взрослых составляет 40 г/сутки. Отечественные литературные источники рекомендуют использовать до 24-30 г препарата в сутки при тщательном контроле частоты дыхания, ЧСС, коленных рефлексов и диуреза. Известно, что высокие дозы препарата повышают вероятность токсических эффектов, клинически проявляющихся в виде брадипноэ, снижении коленных рефлексов, уменьшении диуреза, брадикардии.

Кроме того, магний способен проникать через плаценту. Так Зильбер А.П. 13 пишет: «В тканях плода концентрация ионов магния достигает 90% материнского уровня спустя три часа после внутривенного введения. В связи с этим, гипермагниемия плода и новорождённого бывает, видимо, гораздо чаще, чем мы её регистрируем».

В свете приведенных данных становится понятным, что введение высоких доз сульфата магния скорее всего, будут сопровождаться токсическим эффектом препарата на плод, что в свою очередь может приводить к увеличению антенатальной и младенческой смертности. Детальное изучение полного текста мета-анализа 10 подтверждает этот вывод.

Группируя исследования в зависимости от поддерживающей дозы препарата (≤ 2 г/час или >2 г/час), авторы мета-анализа обнаружили, что достоверное повышение антенатальной, неонатальной и младенческой смертности (суммарный показатель) наблюдалось именно при использовании высокой поддерживающей дозы сульфата магния (> 2 г/час), ОР 2,82 (ДИ 1,20 – 6,62), р = 0,017. Абсолютное количество смертей было относительно невысоким: 17 случаев в группе лечения сульфатом магния (324 пациентки) и 5 случаев в группе контроля (368 пациенток). При этом между группой лечения и группой сравнения разница была достоверной только для суммарного показателя (антенатальная, неонатальная и младенческая смертность). Для указанных показателей по отдельности достоверной разницы меду группами обнаружено не было: неонатальная и младенческая смертность ОР 1,43 (ДИ 0,53- 3,82), антенатальная смертность ОР 5,70 (ДИ 0,28-116,87). Низкая поддерживающая доза препарата (≤ 2 г/час) не соповождалась повышением антенатальной, неонатальной и младенческой смертности.

Сульфат магния в качестве токолитика

В 2006 году Grimes и Nanda в журнале Obstetrics and Gynecology опубликовали комментарий под названием “Токолиз сульфатом магния: время отказаться”, в котором они решительно рекомендовали отказаться от использования сульфата магния в качестве токолитика.7 На то время не было никаких данных доказывающих, что сульфат магния более эффективен, чем плацебо в предотвращении преждевременных родов.

Вышеупомянутый мета-анализ рандомизированных исследований10 якобы продемонстрировал полную несостоятельность сульфата магния как токолитика. Однако анализ данных по каждому исследованию в отдельности позволяет увидеть, что критерием включения женщин в исследования была не «угроза преждевременных родов», а «преждевременные роды», а именно: сглаженная шейка матки, раскрытие до 3-4 см, от 1 до 3 схваток за 10 минут. Следовательно, мета-анализ показал неэффективность сульфата магния для остановки преждевременных родов в латентной фазе первого периода и при переходе в активную фазу, а не в лечении угрозы преждевременных родов.

Суммируя вышесказанное, хочется подчеркнуть, что использование сульфата магния для токолиза в Украине имеет, по крайней мере, два ключевых отличия от зарубежных практик: клинические критерии для начала терапии и дозы препарата. Иными словами, гипертонус матки при умеренных структурных изменениях шейки матки, скорее всего, будет эффективно купирован сульфатом магния, тогда как выраженные структурные изменения шейки матки (раскрытие до 1- 3см) в сочетании со схватками потребуют, всё-таки, использования β-миметиков или блокаторов окситоциновых рецепторов. Кроме того, дозы сульфата магния, используемые в Украине для токолиза, соответствуют тем дозам, для которых доказан нейропротекторный эффект на головной мозг плода.

Нейропротекторный эффект сульфата магния

В 1995 году, эпидемиологи Nelson и Grether11 опубликовали ретроспективное исследование «случай-контроль» и на основании его результатов предложили гипотезу о нейропротекорном эффекте сульфата магния в отношении плода/новорождённого при антенатальном применении препарата. Проанализировав данные по более чем

150000 детям, наблюдаемым в течение по крайней мере первых 3 лет жизни, они сообщили, что только у 7 % детей с очень низким весом тела при рождении (1000-1500 г), матери которых получали сульфат магния, развился церебральный паралич, по сравнению с 36 %, случайно отобранных по гестационному возрасту, но не подвергавшихся антенатальному воздействию сульфата магния, детей (отношение шансов (ОШ) 0,14, 95 ДИ 0,05 – 0,51).

Естественно, эта публикация вызвала огромный интерес в частности потому, что такое недорогое лекарственное средство как сульфат магния, может предоставить ещё и дополнительные возможности антенатальной нейропротекции и профилактики инвалидизации детей. С того времени, ещё три исследования (кроме упомянутого MagNET9), проверяли гипотезу фетальной нейропротекции при антенатальном использовании сульфата магния. Речь идёт о таких исследованиях как: 1) Австралийско-Азиатское Совместное Исследование по Сульфату Магния [ACTOMgSO4], опубликованное в 2003 г.,3 2) Исследование PREMAG во Франции, опубликованное в 2007 г.,4 и наконец, самое недавнее 3) исследование Сети MFMU, опубликованное в 2008.1

ACTOMgSO4. В этом исследовании более чем 1200 женщин с преждевременно начавшимися схватками в сроке меньше 30 недель беременности были рандомизированы для получения либо сульфата магния (4 г в течение 30 минут, затем инфузия со скоростью 2 г/час, в течение максимум до 24 часов), либо плацебо (физраствор).

Важно отметить, что средняя доза сульфата магния, полученная пациентом в ACTOMgSO4, составляла менее чем 10,5 г; и только немногим более 10% из 522 женщин в группе сульфата магния, фактически получили максимальную допустимую протоколом исследования дозу в 28 г.

При воздействии таких сравнительно низких доз, моторная дисфункция в 2-х летнем возрасте среди детей, матери которых получали сульфат магния, была достоверно меньше по сравнению с детьми матерей, получивших плацебо (17 % по сравнению с 22,7 %, ОР 0,75, 95% ДИ 0,59-0,96). В результате церебральный паралич возникал реже у тех, кто подвергнулся воздействию сульфата магния (6,8 % по сравнению с 8,2 %), хотя это различие не было статистически достоверным.

Кроме того, результаты исследования указывали на снижение детской смертности (13,8 % по сравнению с 17,1 %) среди тех детей, кто получил сульфат магния, но опять же, различие не достигало статистической значимости. По основному изучаемому результату - комбинированной переменной «смерть или церебральный паралич», было отмечено широкоамплитудное и почти значимое снижение у детей, получавших антенатально сульфат магния, (19,8 %) по сравнению с не получавшими (24,0%) (Δ+ 4.2 %; р=0,09).

PREMAG. Это было второе рандомизированное исследование, изучавшее нейропротекторный эффект чрезвычайно низкой дозы сульфата магния.

Пятьсот семьдесят три беременных, в сроке менее чем 33 недели беременности, с плановыми или ожидаемыми в течение 24 часов после поступления родами, были рандомизированны (случайным образом отобраны) либо на получение одноразовой болюсной инфузии 4 г магния сульфата, либо плацебо (физ.раствор).

У детей, матери которых получали сульфат магния, наблюдалось меньшая частота грубой моторной дисфункции (17,6%), по сравнению с детьми, матери которых получали плацебо (21,8 %) (разница Δ+ 4.2 %; скорректированное отношение шансов ОШ 0,65; 95 ДИ 0,41-1,02; р=0,06). Аналогично, тенденция к снижению церебрального паралича наблюдалась среди детей, подвергнутых антенатальному воздействию сульфата магния по сравнению с контрольной группой (7,0 % по сравнению с 10,2 %, Δ+ 3,2 %; р=0,13).

Детская смертность также была ниже в группе детей, получивших лечение (9,7%) по сравнению с контрольными группами (11,3 %), хотя различие не достигало статистической значимости (Δ+1,6%; р=0,31). Комбинированная переменная «смерть или церебральный паралич» была меньше в группе лечения по сравнению с контрольной группой (16,1% по сравнению с 20,2%; Δ+4,1%) различие, почти достигающее статистической значимости (р=0,07).

Исследование, проведенное сетью Отделений Медицины Матери и Плода

В недавнем мультицентровом исследовании Сети MFMU Национального института детского здоровья и развития человека (NICHD)1, 2241 женщина с высоким риском родов (роды неизбежны) в сроке между 24-й и 31-й неделями беременности были рандомизированы на получение лечения сульфатом магния или плацебо (физраствор). Протокол дозирования сульфата магния в данном исследовании был более сложный, чем в предыдущих, потому заслуживает подробного рассмотрения.

Женщины, отобранные в группу сульфата магния, получили 6 г магния болюсно в течение 20-30 минут, с последующей длительной инфузией со скоростью 2 г/час. Контрольные группы получали соответствующие объемы физраствора.Если роды не происходили в течение 12 часов, а частота и интенсивность схваток уменьшались, то инфузию прекращали, но в случае возобновления схваток начинали снова. Если с момента прекращения инфузии проходило более 6 часов и схватки возобновлялись применялась дополнительная нагрузочная доза (6 г сульфата магния). Женщины, уже получавшие токолиз сульфатом магния перед рандомизацией (n=402) не исключались из исследования. Важно отметить, что из-за многократных и длительных медикаментозных воздействий, средняя суммарная доза сульфата магния в группе воздействия составила 31,5 г и была намного выше, чем в ACTOMgSO4 (10,5 г) и в PREMAG (4 г).

Важно отметить, что по основному интересующему результату исследования (комбинированная переменная смерти или церебрального паралича), различия между группой сульфата магния и плацебо были небольшими и статистически не достоверными (11,3 % по сравнению с 11,7 %, соответственно; Δ+0.4 %; р=0,80). При этом по результату умеренного или тяжелого церебрального паралича, снижение среди детей, матери которых получали сульфат магния, по сравнению с теми, кто получал плацебо, было статистически значимым (1,9 % по сравнению с 3,5 %, соответственно; Δ+1.6 %; р=0,03). С другой стороны, случаев детской смертности среди детей, матери которых, получали сульфат магния было больше, хотя это различие и не достигло статистической значимости (9,5 % по сравнению с 8,5 %; Δ-1,0 %; P=0,41).

Сравнение исследований.

Сравнение трех исследований даёт основание полагать, что, антенатальное применение сульфата магния в низких дозировках сопровождается клинически значимой «педиатрической пользой».

Что касается церебрального паралича, то во всех группах лечения сульфатом магния наблюдалась четкая тенденция к улучшению исходов, которая, что интересно, была почти эквивалентной (Δ+1,4 %), или лучше (Δ+3,2 %), в исследованиях с низкой дозировкой, чем та, что наблюдалась при более высокой дозе препарата (например в исследовании Сети MFMU; Δ+1,6 %).

При этом результаты исследований с низкой дозой сульфата магния - ACTOMgSO4 (меньше 10,5 г), и PREMAG (4 г), - показали снижение детской смертности в группах, получивших лечение, по сравнению с контрольными группами плацебо (Δ+3,3 % и Δ+1,6 %, соответственно).

Это контрастирует с исследованием Сети MFMU с большой дозой препарата (31,5 г), в котором наблюдалась повышение смертности среди детей в группе лечения (Δ-1,0%). Из-за увеличения количества детских смертей среди пролеченного контингента, в исследовании Сети MFMU почти полностью исчезал положительный эффект по наиболее клинически важному исходу - комбинированной переменной «смерть или церебральный паралич» (Δ+0.4%). В отличии от исследования Сети MFMU по этой комбинированной переменной оба исследования с более низкой дозой (ACTOMgSO4 и PREMAG) показали существенное улучшение исходов среди пролеченного контингента (Δ+4,2 % и Δ+4,1 %, соответственно).

Совсем недавно опубликованный мета-анализ базы данных Кокрейна, используя данные вышеописанных исследований, поддержал концепцию антенатального применения сульфата магния с целью профилактики церебрального паралича у преждевременно родившихся детей. Мета-анализ обнаружил, что антенатальное применение сульфата магния для лечения беременных с риском преждевременных родов, уменьшает риск детского церебрального паралича на 32% (ОР 0,68, 95% ДИ 0,54-0,87)5. Кроме того, было отмечено достоверное снижение частоты тяжёлой моторной дисфункции у детей на 39% (ОР 0,61; 95% ДИ 0,44 – 0,85). Не было выявлено статистически достоверного влияния антенатальной магнезиальной терапии на уровень детской смертности, а также на частоту других неврологических нарушений и инвалидности в течение первых пяти лет жизни.

Тем не менее, очень важно, чтобы этот мета-анализ не рассматривался как поддержка использования сульфата магния в любых дозах! Приведенные выше данные показывают, что клиническое использование большой дозы препарата сопровождается недопустимой токсичностью и повышением риска гибели плода. Это нивелирует общую пользу, которая, может быть в сумме получена, благодаря эффекту нейропротекции. Наоборот, низкие дозы сульфата магния, могут обеспечить нейропротекцию, не подвергая плод токсическому воздействию препарата.

Пример практического применения сульфата магния с целью нейропротекции. В мае 2011 года Канадское общество акушеров гинекологов (SOGC) опубликовало клиническое руководство под названием «Сульфат магния для фетальной нейропротекции» (Magnesium Sulphate for Fetal Neuroprotection) 14. Основанием для создания данного руководства послужила «проблема, связанная с успехом». Речь идёт о том, что успехи в выхаживании недоношенных новорождённых с очень низкой массой тела при рождении (<1500 г) и улучшение их выживаемости неотвратимо влечёт за собой проблему отдалённых неврологических последствий в виде моторной дисфункции и церебрального паралича у выживших детей.

Распространённость церебрального паралича в Канаде составляет 2,0-2,5 на 1000 живорождённых. При этом в сравнении с детьми, родившимися в срок, риск церебрального паралича у преждевременно родившихся детей в 3 раза выше при родах в сроке 34-36 недель, в 8 раз выше в сроке 30-33 недели, в 46 раз выше при родах в 28-30 недель, и в 30-80 раз выше если ребёнок родился в сроке <28 недель 14.

В свете существующих доказательств дородовое использование сульфата магния представляется весьма перспективным и доступным (дешёвым) вмешательством для предотвращения церебрального паралича и снижения уровня инвалидности в когорте преждевременно родившихся детей. Ниже приведены некоторые рекомендации канадского клинического руководства.

Антенатальное использование сульфата магния для фетальной нейропротекции показано у женщин с неизбежными преждевременными родами в сроке ≤31+6 недель беременности. (I-A) Под «неизбежными преждевременными родами» подразумевают два клинических сценария: 1) активные схватки и раскрытие шейки матки ≥4см, и 2) планируемое досрочное родоразрешение по показаниям со стороны матери и/или плода.
Если начато введение сульфата магния для фетальной нейропротекции тколитическая терапия должна быть прекращена. (III-A)
Магнезиальная терапия отменяется если роды уже не являются неизбежными или введение сульфата магния продолжается уже 24 часа. (II-2B)
Сульфат магния для фетальной нейропротекции назначается по схеме: нагрузочная доза 4 г внутривенно в течение 30 минут с последующей поддерживающей инфузией 1 г/час вплоть до рождения ребёнка. (II-2B)
Если планируется родоразрешение по показаниям со стороны матери или плода сульфат магния назначается в течение 4 часов перед родами по схеме: нагрузочная доза 4 г внутривенно в течение 30 минут с последующей поддерживающей инфузией 1 г/час вплоть до рождения ребёнка. (II-2B)
На сегодняшний день недостаточно данных относительно целесообразности повторных курсов сульфата магния для фетальной нейропротекции. (III-L)
При наличие экстренных показаний для родоразрешения роды не следует откладывать для проведения магнезиальной терапии (III-E)
При использовании сульфата магния для фетальной нейропротекции необходимо проводить мониторинг состояния женщины в соответствии с рекомендациями по использованию препарата при преэклампсии/эклампсии. (III-A)
Мониторинг состояния плода должен осуществляться в соответствии с действующими рекомендациями. (III-A)
Хотя негативное влияние сульфата магния на неврологический статус новорожденного (гипотония или апное) было отмечено при использовании высоких доз препарата, неонатальный персонал должен знать о возможности подобных проблем и быть готовым к оказанию помощи. (III-C)


После ознакомления с приведенными рекомендациями возникает целый ряд вопросов, один из которых, пожалуй, самый актуальный: «не приведёт ли использование сульфата магния в родах к увеличению частоты слабости родовой деятельности и атонических маточных кровотечений в послеродовом периоде?». Авторы канадского руководства опираются на данные мета-анализа Conde-Agudelo и Romero 15, которые продемонстрировали отсутствие достоверного увеличения частоты кесарева сечения (822 [42.9%] в группе сульфата магния против 834 [42,8%] в группе плацебо; ОР 1,0; 95% ДИ 0,9 - 1,1; 3 исследования, 3867 женщин) или тяжёлых послеродовых кровотечений (28 [3.4%] в группе сульфата магния против 26 [3,2%] в группе плацебо; ОР 1,1; 95% ДИ 0,6- 1,8; 2 исследования, 1626 женщин) при использовании сульфата магния для фетальной нейропротекции.

Кроме того, ни в одном из доступных исследований не сообщается об увеличении длительности родов или более частом использовании родоусиления у женщин, получавших сульфат магния для фетальной нейропротекции. Однако, это не означает, что подобные проблемы гарантировано отсутствуют. На наш взгляд, данный вопрос нуждается в дальнейшем изучении, а применение сульфата магния в родах следует расценивать как потенциальный фактор риска послеродового кровотечения, во всяком случае, до тех пор, пока не появятся убедительные данные опровергающие подобное мнение.

Кроме того, на сегодняшний день не проведено чёткой грани между так называемым «режимом низких доз» и «режимом высоких доз» препарата для фетальной нейропротекции. Неясно, какую суммарную дозу считать низкой, а какую уже высокой? Не было, также, проведено прямого сравнения эффективности этих двух режимов. Вследствие этого возникает следующий вопрос:«к какому режиму относится схема предлагаемая канадцами? Суммарную дозу сульфата магния - максимально до 28 г/сутки - следует считать низкой или, всё же, высокой?»

Авторы руководства признают, что предлагаемый режим введения сульфата магния был выбран вовсе не потому, что имеются доказательства его эффективности. Существуют, по крайней мере, две причины выбора именно такого режима: во-первых он напоминает принятую в Канаде и хорошо знакомую медработникам схему использования препарата для профилактики и лечения эклампсии, а во-вторых минимизирует беспокойство относительно безопасности для матери, поскольку более высокие дозы сульфата магния не сопровождаются лучшим нейропротекторным эффектом, но создают риск токсического воздействия препарата на мать и плод 14.

Таким образом, несмотря на доказанную эффективность сульфата магния в снижении частоты церебрального паралича, у преждевременно родившихся детей, целый ряд вопросов его практического использования остаётся пока открытым и требует дальнейшего изучения.



Выводы и обсуждение.Оригинал взят у evrikaru в Сульфат магния в акушерстве: старая проблема – новые подходы

Tags: Врачебное
Subscribe
Buy for 200 tokens
Buy promo for minimal price.
  • Post a new comment

    Error

    default userpic

    Your reply will be screened

    Your IP address will be recorded 

    When you submit the form an invisible reCAPTCHA check will be performed.
    You must follow the Privacy Policy and Google Terms of use.
  • 4 comments